MENU
Radzilowicz_family

Britten zitten kanker weer iets dichter op de hielen

Comments (0) News, Publications

Radzilowicz_family

A Survivor’s Story: Staying a Few Steps Ahead of Late-Stage Ovarian Cancer. Photo: Anastasya, John Nicholas, Christina, and John Radzilowicz pose for a family portrait. Image by Villa Montarti Photography (c) 2008. Bron: http://www.mwrif.org/445/ovarian-cancer-survivor-christina-radzilowicz

Schermafbeelding 2016-03-04 om 14.38.45

In de afgelopen jaren hebben immuuntherapieen – behandelingen die de kracht van het immuunsysteem om kanker te bestrijden gebruiken – over de hele wereld belangstelling gewekt. Maar de grootste uitdaging voor immuuntherapie is identificeren welke moleculen op de kankercellen de beste doelwitten vormen en ook hoe je antilichamen langs de defensie van de kankercel loodst.
Momenteel is immuuntherapie een krachtig maar bot wapen, dat in sommige gevallen potentieel ernstige bijwerkingen kan hebben. Wat dringend nodig is, zijn behandelingen waarbij immuuncellen een tumor specifiek aanvallen, terwijl gezonde cellen ongemoeid worden gelaten.
Onderzoekers van Cancer Research UK hebben vandaag een nieuwe studie in het tijdschrift Science gepubliceerd waarin het vernuft wordt blootgelegd dat nodig is om deze nieuwe immuunwapens precies naar hun kwaadaardig doel te geleiden. Maar voordat we in detail treden over wat ze hebben gevonden, en wat de implicaties zijn voor toekomstig onderzoek, vatten we eerst samen hoe verschillende immuuntherapieen werken.

Hoe helpen we het immuunsysteem kanker te signaleren:
Gedurende een aantal jaren hebben onderzoekers veel verschillende benaderingen geprobeerd om het immuunsysteem tegen kanker in te zetten, zoals het ‘saboteren van de remmen’ van immuuncellen, markering van kankercellen als te vernietigen objecten of het genetisch bewerken van immuuncellen van de patiënt om zo kankercellen rechtstreeks op de korrel te nemen.
Maar de meeste van deze strategieen gaan er van uit dat het immuunsysteem kankercellen kan herkennen als het ware gevaar dat ze zijn. Maar hoe werkt dat?

Bijna alle cellen in ons lichaam laten op hun oppervlak monsters zien van de eiwitten die ze binnenin produceren. Deze kleine monsters, antigenen genoemd, dienen als “vlaggen” voor het immuunsysteem. Er zijn ‘vijandelijke’ en ‘vriendschappelijke’ vlaggen.

Wanneer een cel beschadigd of besmet is, verandert dat de eiwitten die de cel maakt, en dat tonen de overeenkomstig nieuwe antigenen op het oppervlak. Gespecialiseerde immuuncellen, de zogenaamde T-cellen kunnen deze antigenen, opsporen en signalen afgeven die de beschadigde cellen vernietigen als de antigenen zich gecamoufleerd hebben. In theorie moet het immuunsysteem wanneer het een kanker-anti-geen herkent, alle kankercellen met die vlag vernietigen. Maar dit gebeurt niet altijd. En onderzoekers hebben zich het hoofd gebroken om uit te vinden waarom niet.

Volstaat herkenning?
“In wezen zijn er twee concurrerende opvattingen”, zegt dr Sergio Quezada, van het University College London, en een van ‘s werelds toonaangevende experts in onderzoek naar de wisselwerking tussen het immuunsysteem en kanker. “Een mogelijkheid is dat het immuunsysteem gewoon kankercellen moet herkennen. Als het eenmaal begint met het openbreken en doden van tumorcellen ontstaat een domino-effect waardoor het immuunsysteem steeds meer afwijkende moleculen herkent. De andere mogelijkheid is dat het eerste antigeen dat het immuunsysteem stimuleert tot actie, er het meest toe doet Als immuuncellen kostbare energie verspillen aan het jagen op antigenen die niet op het oppervlak van ALLE kankercellen zitten, dan lopen ze het risico delen van de tumor geheel over het hoofd te zien.” Het ontwikkelen van een betere immuuntherapie hangt af van te weten komen welke van deze ideeën klopt. Maar om die vraag te beantwoorden zou je een enorme hoeveelheid gegevens van tumoren van patiënten nodig hebben. Gelukkig heeft een ander team van Cancer Research UK instrumenten ontwikkeld die kunnen helpen het antwoord te vinden.

Een zich ontwikkelende oplossing

Professor Charlie Swanton van het Francis Crick Instituut is een van ‘s werelds toonaangevende experts in de genetica achter hoe tumoren groeien en veranderen, en hoe genetische mutaties dit aanzwengelen en gaande houden. “Een van de redenen waarom sommige kankers – longkanker en melanoom in het bijzonder – zo moeilijk te behandelen zijn, is omdat ze zo snel evolueren dat ze immuun worden voor de medicatie die we gebruiken om ze te stoppen,” zegt hij. “Deze kankers ontstaan door blootstelling aan vele verschillende DNA- beschadigende invloeden – zoals sigarettenrook of UV-licht – en deze schade levert veel verschillende defecten op aan DNA.”
Maar naarmate meer data beschikbaar kwam, begonnen Swanton en zijn team zich af te vragen of niet juist deze overweldigende complexiteit, die kanker zo resistent maakt tegen bepaalde behandelingen, hetgene is dat kanker zichtbaar zou kunnen maken voor het immuunsysteem.
Swanton’s team heeft al laten zien dat sommige vroege DNA-beschadigingen aan de ‘stam’ van een evolutionaire ‘tumorboom’ verder in de ontwikkeling niet ‘uitsterven’ ten faveure van nieuwe beschadigingen, maar aanwezig blijven. Maar als deze vroege oorsprong van een kanker als antigeen toch aanwezig blijft op het oppervlak van tumorcellen, dan kunnen ze een ideaal doelwit zijn voor het immuunsysteem om aan te vallen.

Dus hebben de teams van Swanton en Quezada hun krachten gebundeld om uit te zoeken of dit het geval is.

Dr Nicholas McGranahan werkt in Swanton’s team aan het in kaart brengen hoe tumoren zich ontwikkelen en veranderen, met behulp van complexe software. Brute rekenkracht inschakelen bij de biochemische analyse van wat kanker immuun maakt voor het immuunsysteem werd een nieuw idee: “We gebruiken dit soort analyse om te mutaties te voorspellen dus we vroegen ons af of we deze analyse ook konden gebruiken om antigenen te zoeken die alle tumorcellen gemeen hebben”, legt McGranahan uit.
“We hadden het vermoeden dat de diversiteit van mutaties die we zien in tumorevolutie is terug te zien in het feit dat zich op de kankercellen corresponderende antigenen bevinden – maar tot nu toe hadden we geen bewijs.”
Om dit te testen, wendden zij zich tot een schat aan gegevens genaamd The Cancer Genome Atlas (TCGA), die genetische gegevens registreert van duizenden patiënten die zijn behandeld voor kanker, samen met gegevens van hoe het ze verging na de behandeling. Met behulp van gegevens van meer dan 200 patiënten met één van twee verschillende soorten longkanker (adenocarcinoom en squameuze-celcarcinoom) werd voorspeld welke antigenen een tumor bevatte, en welke daarvan door de gehele tumor voorkwamen.
Opvallend onder de patienten met long adenocarcinoom was dat naarmate meer antigenen op tumorcellen door alle tumorcellen werden gedeeld, het die patiënten in het algemeen beter was vergaan. Maar bij mensen met plaveiselcelcarcinoom vond het team dit verband niet. In plaats daarvan hebben squameuze carcinoomcellen de neiging hun antigenen niet te tonen op hun oppervlak – wat hen een mogelijke manier biedt om te ontsnappen het immuunsysteem. Deze kankercellen zijn er in geslaagd zichzelf onzichtbaar te maken.
Maar om te begrijpen waarom er uberhaupt een verband zou kunnen zijn namen de onderzoekers de tumormonsters van twee patiënten met longkanker en een soortgelijke rokersgeschiedenis nader onder de loep.
Na eerst hun antigeen predictie-analyse te hebben uitgevoerd op beide tumormonsters, produceerde het team vervolgens honderden van deze voorspelde antigenen in het lab. Van de immuuncellen in de tumormonsters werd bepaald welke antigenen ze herkennen als behorend op een tumorcel zodat ze er op aanhaken – de tumorcel dus aanvallen.
Slechts drie antigenen kwamen daarvoor in aanmerking. Een in het eerste monster en twee in de tweede. En, heel belangrijk, van elk van deze antigenen was voorspeld dat ze aanwezig moesten zijn op elke kankercel in het tumormonster – zoals de animatie hieronder wordt uitgelegd.


Dus als deze immuuncellen in staat waren zo elke cel in de tumor te herkennen, waarom doodden ze die cellen dan niet?

Het afbreken van verdediging kanker.

Het is duidelijk dat deze tumoren immuuncellen bevatten die in staat waren kankercellen te herkennen als gevaarlijk, maar een of andere manier was de kanker in staat ze op afstand te houden. Tumoren gebruiken trucs om aan vernietiging door immuuncellen te ontsnappen door het afgeven van chemische signalen te onderdrukken. Ze houden een soort ‘radiostilte’.  Om te zien of deze signalen het immuunsysteem weerhouden van het herkennen van de door alle tumorcellen gedeelde antigenen, analyseerde het team opnieuw de adenocarcinoommonsters uit de TCGA. Ze ontdekten dat tumoren met daarin veel antigenen die werden gedeeld door alle tumorcellen ook een hoog niveau produceerden van een immuun-dempende molecuul genaamd PD-L1.
Dit suggereert dat hoewel deze kankercellen zeer kwetsbaar zijn voor een immuunaanval – omdat ze bedekt zijn met de meest voorkomende antigenen – zij een manier hebben gevonden om het immuunsysteem desalniettemin op afstand te houden, om zo te overleven.
Om dit idee verder te testen, keek het team vervolgens naar de gegevens van patiënten in een Amerikaanse studie, die waren behandeld met een immunotherapeutisch medicijn dat het PD-L1 ‘stopsignaal’ saboteert, het signaal dat immuuncellen zegt de aanval op de tumor af te blazen. (pembrolizumab -Keytruda)
Na het draaien van hun antigeen-voorspellingsmodel, verdeelde het team vervolgens tumoren in twee groepen. Een waarin de kankercellen vele verschillende antigenen hadden en een met veel gemeenschappelijke antigenen op hun celoppervlak.
Van dertien patiënten met tumoren die veel gedeelde antigenen hadden, hadden er twaalf goed gereageerd op de immunotherapie behandeling. Dit in vergelijking met slechts twee van de achttien patiënten met tumoren waarin de kankercellen juist bekleed waren met veel verschillende antigenen.

Het beeld werd steeds duidelijker. Tumoren met veel gedeelde antigenen trokken immuuncellen aan. De kankercellen moesten die vervolgens onderdrukken om in leven te blijven. Maar als medicijnen er in slaagden die verdediging van de kanker te doorbreken, dan hadden die patiënten het meest baat bij wie de kanker antigenen door de hele tumor voorkwamen.

Dus wat nu?
De directe gevolgen van dit werk betekent voor onderzoekers het ontwikkelen van een nieuwe immuuntherapie. Het laat zien dat er ‘goede’ en ‘slechte’ targets voor immunotherapie. En het suggereert sterk het er echt toe doet dat het immuunsysteem het antigeen herkent.
Dit is belangrijk, omdat veel experimentele behandelingen veronderstellen dat het volstaat een enkel specifiek antigeen te identificeren dat op dat moment het dominante antigeen is. Maar als dat niet aanwezig is op alle kankercellen, dan blijft het risico dat de behandeling sommige cellen in tact laat die zich kunnen hergroeperen zodat de tumor kan terugkomen.
De volgende stap is: uitwerken hoe de artsen van het team voorspellende software kunnen gebruiken om betere beslissingen te nemen over welke behandelingen op patiënten toe te passen. In sommige gevallen kan kanker de antigenen (“flags”) verstoppen waar aan immuuncellen een tumorcel herkennen. Daarvoor moeten andere behandelingen worden onderzocht. Maar als de wetenschappers de immuuncellen kunnen wapen zodat ze deze cellen wel herkennen, kan dat leiden tot nieuwe behandelingen.

Voor Swanton toont de studie aan dat er een welkome zwakte schuil blijkt te gaan achter soms verbijsterende complexiteit van kanker. “Toen de ware genetische complexiteit van een groeiende tumor een paar jaar geleden duidelijk werd, hebben we ons allemaal het hoofd gebroken over een manier om daar grip op te krijgen”, zegt hij. Hij gelooft dat we nu zijn begonnen te zoeken naar manieren om “echt effectieve behandelingen te ontwikkelen voor de ziekte in een gevorderd stadium, door de onderliggende orde in de chaos te benutten.”

“Het is ongelooflijk spannend,” voegt hij eraan toe, “en hoewel het nog vroeg is om stellig te zijn, biedt het hoop dat we bij vergevorderde kanker het tij kunnen keren. – Iets wat we dolgraag willen voor onze patiënten.”

Alan Worsley (Cancer Research UK)

Hier de Blog